(NEJM) SEGURIDAD CARDIOVASCULAR DE CELECOXIB VS NAPROXENO O IBUPROFENO. ESTUDIO PRECISION

En relación a nuestro anterior post, el BMJ ha publicado una revisión sistemática y meta-análisis de estudios observacionales que confirma que la prediabetes (entendida como tolerancia alterada a la glucosa o glucemia basal alterada) se asocia a un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad por cualquier causa. El incremento del riesgo se observa en personas con una glucemia basal a partir de 100 mg/dl, mientras que una HbA1c de entre 5,7-6,5%  o 6,0-6,5% se asocia a un incremento del riesgo de una variable combinada de enfermedad cardiovascular y coronariopatía. Por último, el estudio concluye que -como apuntamos nosotros- la modificación de hábitos de vida es el principal tratamiento de la prediabetes, por lo que se debe evitar la medicalización precoz del paciente quien, de todas todas, deberá afanarse en cambiar un modo de vida que, de forma invariable, le estáenfermando.

También queremos hacer referencia a un editorial de la misma revista en el que la autora, Catherine M Otto repasa las similitudes y diferencias de las recomendaciones de las principalesguías de práctica clínica de prevención primaria del riesgo cardiovascular con estatinas , para concluir que no debemos perder de vista que estos fármacos no son la única forma que tenemos de disminuir el riesgo cardiovascular y que, en ningún caso, sustituyen al abandono del tabaco, tratar la HTA, mantener un peso apropiado, tener una dieta saludable o hacer ejercicio con regularidad.

Cambiando radicalmente de tercio, hoy nos vamos a centrar en un estudio publicado en el NEJM que ha tenido como objetivo evaluar la seguridad cardiovascular, gastrointestinal, renal y otras variables de celecoxib en comparación con naproxeno e ibuprofeno y del que algunos medios han sacado ruidosas derivadas. Comenzamos…

Metodología: ensayo clínico de no inferioridad, doble ciego (no se especifica el método de enmascaramiento) en el que 24.081 pacientes, ≥18 años, con artritis o artrosis y una enfermedad cardiovascular establecida o con un elevado riesgo cardiovascular (se define en el material complementario) fueron aleatoriamente asignados (se describe el método de aletorización) a una rama de tratamiento con celecoxib (100 mg bis in die) ibuprofeno (600 mg ter in die) o naproxeno (375 mg b.i.d). Como criterios de inclusión, además de los descritos, destacamos que el paciente tuviera necesidad de tratamiento diario con AINE para el dolor. Los pacientes cuyo dolor estaba controlado con paracetamol no fueron elegibles. La variable de resultado principal fueron los eventos adversos incluidos en la Antiplatelet Trialists Collaboration (muerte de origen cardiovascular, incluyendo hemorragias, IAM no mortales y ACV no mortales). Análisis por intención de tratar y per protocol. Seguimiento mínimo (en protocolo) de 18 meses, 30 meses para completar datos en pacientes sin evento (AIT) y 43 en análisis per protocol.

Resultados: durante el estudio la dosis media de celecoxib fue de 209 ± 37 mg, 852 ± 103 mg de naproxeno y 2.045 ± 246 mg de ibuprofeno. La duración media del tratamiento fue de 20,3± 16,0 meses y la media del seguimiento de 34,1 ± 13,4 meses. En el ensayo el 68,8% de los pacientes interrumpieron el tratamiento y se perdió el seguimiento del 27,4%. A continuación, exponemos los resultados del análisis per protocol. En la tabla 2 del original (pág. 6) se incluyen los del AIT.

Conclusión de los autores: a dosis moderadas celecoxib resultó ser no inferior a ibuprofeno o naproxeno en relación a la seguridad cardiovascular.

Fuente de financiación: Pfizer.

Comentario: en el PRECISION no se han detectado diferencias de riesgo cardiovascular entre los 3 AINE investigados; no hay evidencia que respalde una interacción AAS-AINE y no hay evidencia de que naproxeno -desde una perspectiva cardiovascular- sea más seguro que los otros fármacos. Además, se detectaron menos efectos adversos gastrointestinales y renales con celecoxib. Dado que estamos ante un ensayo de más de 24.000 pacientes ¿debe modificarse la práctica clínica ante los resultados del PRECISION? Desafortunadamente, no.

Hemos traducido/adaptado un párrafo en el que Garret Fitzgerald enumera los jugosos titularesque este ensayo clínico ha proporcionado y que procede del concienzudo análisis publicado en Circulation cuya lectura recomendamos a todos los interesados en el tema. Como él, otros reputados autores cuestionan la validez de las conclusiones de este macroensayo para modificar la práctica clínica. Y para ello, basan su alegato en estas cuatro patas:

1.- El PRECISION no es un estudio de pacientes con artritis de alto riesgo cardiovascular, sino principalmente de pacientes con artrosis (90%) de bajo riesgo (≈25% tenían una enfermedad cardiovascular establecida).

2.- Debido a las modificaciones del protocolo durante el estudio, se cuestiona que estemos, realmente, ante un ensayo de no inferioridad. No obstante, nos parecen más interesante las dudas sobre la equivalencia de las dosis a la que fueron expuestos los pacientes (ver más arriba) que pueden lastrar, definitivamente, las conclusiones. Sólo hay que echar un vistazo a la ficha técnica de celecoxib, para ver que los 209 mg/día de promedio utilizados (limitados por cuestiones regulatorias) están lejos de la práctica asistencial o que los más de 2.000 mg/día del ibuprofeno se alejan, con mucho, de la DDD del fármaco o las recomendaciones para hacer un uso seguro de este medicamento.

3.- En un ensayo con ≈8.000 pacientes por rama, al final del estudio unos 5.000 habían interrumpido el tratamiento al que fueron asignados. Además, se perdió la pista a casi ¹/3 de ellos, lo que es más que suficiente para poner en cuarentena la validez de las conclusiones sobre la no inferioridad.

4.- El protocolo no excluyó a los pacientes que tomaban AAS a bajas dosis (≤325 mg/día) que fueron ≈45% ni el artículo informa de si se la tomaron como se les dijo o abandonaron el tratamiento. Esto no es baladí porque, a diferencia de celecoxib, ibuprofeno y naproxeno interfieren en el efecto antiagregante del AAS, lo que puede sesgar los resultados a favor de aquél. Igual ocurre con la gastrolesividad, ya que la coadministración con el antiagregante incrementa el riesgo de este tipo de eventos adversos.

En definitiva, si nos retrotraemos a la polémica generada en su día por los AINE selectivos de la COX-2, que culminó en primera instancia con la retirada del rofecoxib y explica el origen del PRECISION, podemos concluir que la cuestión más relevante, esto es ¿qué hacer con los pacientes con un elevado riesgo cardiovascular que necesitan tomar un AINE? ha quedado sin respuesta. A cambio, aceptando otra de pulpo, hemos aprendido que en pacientes de bajo riesgo los 3 tratamientos propuestos son similares. Y todo ello, sin olvidar que este ensayo clínico no es más que una gota en el océano evidencial que hay sobre celecoxib, que establece que los riesgos relativos asociado al uso de celecoxib (400 mg/día) y rofecoxib (25 mg/día) son asimilables.

Para terminar, dos apuntes para los clínicos que nos siguen: en primera instancia, que la máxima de que hasta el rabo, todo es toro, es un axioma en lo que a investigación biomédica se refiere: sólo tras una profunda evaluación y contextualización de los resultados de un estudio, no debemos tener en cuenta sus conclusiones para plantearnos una modificación la práctica clínica. La segunda se refiere a qué hacer a partir de ahora. La respuesta está en el apartado de Posologíade la ficha técnica de celecoxib, anteriormente aludida. También puedes encontrarla releyendo este post de hace apenas un par de meses. O mejor aún, este otro, que a tenor de lo leído, no ha perdido un ápice de vigencia.

Diez años y 500 millones de dólares después estamos donde estábamos. Mucho esfuerzo y dinero para un fármaco de patente caduca (pero más caro que sus competidores) y un estudio tan deshilvanado metodológica y conceptualmente. Pero como dijo le dijo la Duquesa a Alicia,todo tiene una moraleja, sólo falta saber encontrarla…