Cannabinoides para el tratamiento de la neuroinflamación

La neuroinflamación induce varios cambios en las funciones de las células gliales,
ya sean astrocitos o microglia, involucrados en la respuesta inflamatoria
células derivadas de la sangre. Hasta el momento se ha reunido una gran cantidad de información
reducción de citoquinas proinflamatorias y NO por los cannabinoides tanto en astrocitos como en células microgliales en cultivo. Los efectos inhibitorios han sido
demostrado ser dependiente de CBR, por CB1R y / o CB2R, aunque algunos de ellos
parecen ser efectos independientes de la CBR. Es sorprendente que la escasa información
astrocitos cultivados y las importantes funciones de astrocitos que pueden ser
alterado por condiciones inflamatorias (por ejemplo, metabolismo o absorción de Glu), que tienen
no se ha abordado hasta ahora. Con respecto a las células microgliales, hay mucha más información,
con un sesgo particular hacia los efectos de los cannabinoides sobre la expresión
y liberación de moléculas citotóxicas. Sin embargo, en el caso de las células microgliales, la
efectos de los cannabinoides en funciones importantes, como la migración, han
informó. Por otro lado, dada la relevancia del estado de activación alternativo
de microglia, sería muy interesante investigar si los cannabinoides,
además de reducir el fenotipo M1 (perfil citotóxico), son capaces de mejorar
el fenotipo activado por M2 (perfil anti-inflamatorio / reparativo) estimulando el efecto antiinflamatorio
producción de citocinas, efectos reparativos y protectores.
Además, los cannabinoides pueden influir en el conocido diálogo entre el cerebro
células, en particular entre astrocitos y microglia.
Este capítulo se ha centrado en los efectos de los cannabinoides, de diferentes orígenes,
sobre las funciones gliales en condiciones inflamatorias relevantes para la neuroinflamación.
Por supuesto, condiciones patológicas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas o mentales,
en la que la neuroinflamación ha sido reconocida por años o, por el contrario,
recientemente, son el tema de los diferentes capítulos de este libro. Sintético o
fitocanabinoides, como el CBD, han demostrado su eficacia en la promoción de
efectos benéficos significativos en varias enfermedades. En particular, CB2R-selectivo
agonistas tienen características farmacológicas interesantes que los hacen atractivos como
agentes terapéuticos. Primero, carecen de psicoactividad, uno de los inconvenientes
de CB1R o agonistas mixtos, y en segundo lugar, CB2R en las células gliales son reguladas positivamente en
muchas de esas condiciones patológicas. Otra avenida terapéutica interesante
sería el de los inhibidores selectivos de enzimas, lo que mejoraría los efectos de
endocannabinoides y reducir la neuroinflamación.

FUENTE: Maria L. de Ceballos Neurodegeneration Group, Department of Cellular, Molecular and Developmental Neurobiology and CIBERNED, Cajal Institute, CSIC, Madrid, Spain

Mecanismo Molecular de la Acción Contra el Cáncer de la Artemisinina

A diferencia de la actividad antipalúdica, donde la alquilación de proteínas en los
establecido un modo de acción, todavía no se ha descubierto un objetivo molecular definitivo
el mecanismo anticancerígeno de las artemisininas. La Ca2 + ATPasa sarcoendoplasmática
(SERCA), la proteína tumoral controlada por la traducción (TCTP) y el hemo son
potenciales objetivos moleculares de la citotoxicidad de las artemisininas. Compuestos de artemisinina
tienen la capacidad de matar células cancerosas a través de múltiples eventos moleculares. El anticancerígeno
La actividad de las artemisininas está influenciada por el estrés endoplásmico (ER)
(Lu et al., 2010a, 2011), el metabolismo del calcio (Mu et al., 2007, 2008; Noori et al.
2010a) y la expresión de TCTP (Efferth 2007).
Dado el hecho de que SERCA es un objetivo de la artemisinina en los parásitos de Plasmodium,
también se ha explorado el papel de SERCA en la citotoxicidad con artemisinina. Temprano
la investigación afirma que las artemisininas probablemente no alquilan SERCA humano (Uhlemann
et al. 2005). Otro estudio informa que la artemisinina disminuyó rápidamente la
actividad de SERCA en las células cancerosas intestinales, dando lugar a un aumento de los niveles de calcio
(Riganti et al., 2009). Las células cancerosas tratadas con dos artemisinina altamente activa
dímeros mostraron daños en el ADN, hierro / hemo y metabolismo de cisteína / metionina
alteraciones, respuesta antioxidante y estrés de ER (Stockwin et al., 2009). Ambos
dímeros poseen la misma actividad inhibitoria SERCA que conduce al estrés ER,
aunque el desoxi-derivado tiene una actividad anticancerosa despreciable, lo que significa que
inhibición de SERCA desempeña un papel mínimo en la inducción de estrés ER y en general
(Stockwin et al., 2009).
TCTP representa una proteína de unión a Ca2 + relacionada con la proliferación, que asocia
transitoriamente con microtúbulos durante el ciclo celular y puede ser un objetivo común de
tanto parásitos como células cancerosas (Gachet et al., 1999). TCTP ha estado implicada en
el crecimiento celular, la progresión del ciclo celular y la transformación maligna y en la protección
de las células contra diversas condiciones de estrés y apoptosis (Bommer y
Thiele 2004). Las líneas celulares tumorales con alta expresión de TCTP fueron sensibles a
artesunato, mientras que una baja TCTP expresión se asoció con la resistencia al artesunato
(Efferth 2005).
El hemo intracelular, Fe2 + protoporfirina IX, es el mediador de la actividad citotóxica
efectos de las artemisininas. El aumento de la síntesis de hemo intracelular mejoró la
citotóxica de la dihidroartemisinina, mientras que la reducción de la síntesis de
acción. Se encontró que la citotoxicidad de la artemisinina dependía de la actividad de
haem sintético (Zhang y Gerhard 2009), lo que indica que el haem celular puede
también sirven como objetivo general de las artemisininas para el desarrollo de fármacos antipalúdicos
y actividad anticancerígena.
Es posible que los efectos de la inhibición del crecimiento de las artemisininas en las células tumorales
se debe a la alquilación de muchas especies de proteínas diferentes, en lugar de una proteína diana.
Por ejemplo, la óxido nítrico sintasa puede representar un objetivo celular principal del artesunato
en la muerte de las células tumorales. El artesunato puede ejercer la actividad antitumoral
alquilando haem-albergar óxido nítrico sintasa, como lo demuestra un reciente
estudio en una línea celular de hepatoma, HepG2 (Zeng y Zhang 2011).
208 B. Ivanescu y A. Corciova
Además, las artemisininas pueden alquilar otras moléculas en células cancerosas, tales como
ADN. Aunque estudios previos sugirieron que el efecto anticancerígeno de la artemisinina
no se puede atribuir a la genotoxicidad (Efferth et al., 2002), se ha
demostró que el artesunato induce daño al ADN dependiente de la dosis, específicamente doblestrand
, en una línea celular de fibroblastos de pulmón de hámster (Li et al., 2008). Además,
DHA actúa mediante la generación de ROS y posible daño genotóxico, como se observa en la rata
glioma células mediante el uso de ROS scavengers (Huang et al., 2008). Además, el artesunato
se identificó como un nuevo inhibidor de la topoisomerasa, como se muestra por la expresión génica
(Iouns et al., 2009). Topoisomerasa
inhibidores bloquean el paso de ligación del ciclo celular, generando uniones simples y dobles
que inducen genotoxicidad. La introducción de estos romper posteriormente
conducen a la apoptosis ya la muerte celular (O'Neill et al., 2010).
La artemisinina y sus derivados presentan una potente actividad anticancerosa
pleiotrópicos en una variedad de sistemas de células humanas modelo de cáncer. Estos efectos
incluyen la inhibición del crecimiento mediante la detención del ciclo celular, la apoptosis, la inhibición de la angiogénesis
y la metástasis, y la modulación de la respuesta del receptor nuclear (Firestone y
Sundar 2009)
FUENTE: Tariq Aftab • Jorge F. S. Ferreira M. Masroor A. Khan • M. Naeem Editors Artemisia annua - Pharmacology and Biotechnology

¿Son el cannabis o cannabinoides un tratamiento eficaz para reducir los síntomas depresivos?

Revisiones sistemáticas

La revisión de Whiting et al. (2015) fue la revisión más reciente de buena calidad. No se identificaron ECA que evaluaran específicamente el cannabisen pacientes con trastorno depresivo. Cinco ECA (634 participantes) reclutaron pacientes para otras afecciones (dolor crónico o esclerosis múltiple con espasticidad) e informaron sobre síntomas depresivos. Sólo un estudio informó síntomas depresivos al inicio; los síntomas fueron leves. Se compararon nabiximoles (n = 3, dosis máxima de 4-48 dosis / día), dronabinol (10 mg y 20 mg diarios) y cápsulas de nabilona (máximo 8 mg) con placebo; nabilona también se comparó con dihidrocodeína. Los resultados se evaluaron de 8 horas a 9 semanas después de la aleatorización. Se juzgó que tres de los cinco ensayos tenían un alto riesgo de sesgo y los otros dos eran un riesgo poco claro. Tres estudios (nabiximoles, dronabinol) no mostraron efecto utilizando escalas de síntomas validadas. Un estudio que evaluó tres dosis de nabiximoles encontró síntomas depresivos aumentados a la dosis más alta (11-14 pulverizaciones / día), pero no hubo diferencia en comparación con el placebo en dosis más bajas. La comparación de la nabilona con la dihidrocodona no mostró diferencias en los síntomas depresivos.

Literatura Primaria

El comité no identificó ninguna literatura primaria de buena calidad que informó sobre el cannabis medicinal como un tratamiento eficaz para reducir los síntomas depresivos y que se publicaron después del período de recolección de datos de la revisión sistemática de buena o buena calidad publicada recientemente que aborda la investigación pregunta.

Discusión de las conclusiones

Aunque los pacientes informan usar cannabinoides para la depresión, nuestra búsqueda de una revisión sistemática de buena calidad no identificó ningún ECA que evaluara los efectos del cannabis medicinal en pacientes con trastornos depresivos. Los ensayos en pacientes con dolor crónico o esclerosis múltiple con síntomas depresivos dudosos iniciales no mostraron ningún efecto. No hay datos de ensayos que aborden los efectos de los cannabinoides para el trastorno depresivo mayor.

En el capítulo 12 (Salud Mental), el comité revisa la evidencia epidemiológica para examinar la asociación entre el consumo de cannabis y el desarrollo de trastornos depresivos, así como el impacto del uso de cannabis en el curso o síntomas del trastorno.

CONCLUSIÓN: Existen pruebas limitadas de que los nabiximoles, el dronabinol y la nabilona son tratamientos ineficaces para la reducción de los síntomas depresivos en individuos con dolor crónico o esclerosis múltiple.

fuente:  Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina ; División de Salud y Medicina ; Junta de Salud de la Población y Práctica de Salud Pública ; Comité sobre los Efectos de la Marihuana sobre la Salud: un Programa de Examen de la Evidencia y de Investigación .

¿Son el cannabis o los cannabinoides un tratamiento eficaz para la reducción del dolor crónico?

 d

Revisiones sistemáticas

Se identificaron cinco revisiones sistemáticas de buena a buena calidad. De esas cinco revisiones, Whiting et al. (2015) fue el más completo, tanto en términos de las condiciones médicas objetivo y en términos de los cannabinoides probados. Snedecor et al. (2013) se centró estrechamente en el dolor relacionado con la lesión de la médula espinal, no incluyó ningún estudio que utilizó cannabis , y sólo identificó un estudio investigando cannabinoides (dronabinol). Dos revisiones sobre el dolor relacionado con la artritis reumatoide no contribuyeron con estudios o hallazgos únicos ( Fitzcharles et al., 2016 , Richards et al., 2012 ). Por último, una revisión ( Andreae et al., 2015) realizó un análisis bayesiano de cinco estudios primarios de neuropatía periférica que había probado la eficacia del cannabis en forma de flor administrado por inhalación. Dos de los estudios primarios en esa revisión también se incluyeron en la revisión de Whiting, mientras que los otros tres no lo fueron. Vale la pena señalar que las conclusiones a través de todos los exámenes fueron en gran medida consistente en lo que sugiere que los cannabinoides muestran un efecto modesto sobre el dolor. Para los propósitos de esta discusión, la fuente primaria de información para el efecto sobre los cannabinoides en el dolor crónico fue la revisión de Whiting et al. (2015) . Whiting y col. (2015)incluyeron ECA que compararon los cannabinoides con la atención habitual, un placebo o ningún tratamiento para 10 afecciones. Cuando los ECA no estaban disponibles para una condición o resultado, se consideraron los estudios no aleatorios, incluyendo los estudios no controlados. Esta información fue complementada por una búsqueda de la literatura primaria de abril de 2015 a agosto de 2016, así como por el contexto adicional de Andreae et al. (2015) que era específico para los efectos de los cannabinoides inhalados.

El riguroso método de selección utilizado por Whiting et al. (2015)condujo a la identificación de 28 ensayos aleatorios en pacientes con dolor crónico (2.454 participantes). Veintidós de estos ensayos evaluaron cannabinoides de origen vegetal (nabiximoles, 13 ensayos, flor de planta fumada o vaporizada, 5 ensayos, THC oramucosal spray, 3 ensayos y THC oral, 1 ensayo), mientras que 5 ensayos evaluaron el THC sintético es decir, nabilona). Todos excepto 1 de los ensayos primarios seleccionados usaron un control placebo, mientras que el ensayo restante usó un comparador activo (amitriptilina). La afección médica subyacente al dolor crónico se relacionó más a menudo con una neuropatía (17 ensayos); otras afecciones incluían dolor de cáncer, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, problemas musculoesqueléticos y dolor inducido por quimioterapia. Se analizaron 7 ensayos que evaluaron nabiximoles y 1 que evaluaron los efectos del cannabis inhaladosugirió que los cannabinoides derivados de plantas aumentan las probabilidades de mejorar el dolor en aproximadamente un 40 por ciento en comparación con la condición de control (odds ratio [OR], 1,41, intervalo de confianza del 95% [IC] = 0,99-2,00; 8 ensayos). Los efectos no difirieron significativamente entre las condiciones de dolor, aunque no estaba claro que hubiera suficiente poder estadístico para probar esas diferencias.

Sólo un ensayo (n = 50) que examinó el cannabis inhalado se incluyó en las estimaciones de tamaño de efecto de Whiting et al. (2015) . Este estudio ( Abrams et al., 2007 ) también indicó que el cannabis redujo el dolor versus un placebo (OR, 3,43, IC del 95% = 1,03-11,48). Cabe señalar que el tamaño del efecto para el cannabis inhalado es consistente con una revisión reciente separada de 5 ensayos del efecto del cannabis inhalado sobre el dolor neuropático ( Andreae et al., 2015). Las OR agrupadas de estos ensayos contribuyeron a la estimación del efecto combinado Bayesiano de 3,22 para el alivio del dolor versus placebo (IC del 95% = 1,59-7,24) probado a través de las concentraciones de 9 THC. También hubo alguna evidencia de un efecto dosis-dependiente en estos estudios.

Literatura Primaria

En la adición a las revisiones de Whiting et al. (2015) y Andreae et al. (2015) , el comité identificó dos estudios adicionales sobre el efecto de la flor de cannabis en el dolor agudo ( Wallace et al., 2015 , Wilsey et al., 2016 ). Uno de esos estudios encontró un efecto dependiente de la dosis de la flor de cannabis vaporizada sobre el dolor espontáneo, con la dosis alta (7 por ciento de THC) mostrando el mayor tamaño del efecto ( Wallace et al., 2015 ). El otro estudio encontró que la flor de cannabis vaporizada redujo el dolor pero no encontró un efecto dosis-dependiente significativo ( Wilsey et al., 2016). Estos dos estudios son consistentes con las revisiones anteriores de Whiting et al. (2015) y Andreae et al. (2015) , lo que sugiere una reducción del dolor después de la administración de cannabis .

Discusión de las conclusiones

La mayoría de los estudios sobre el dolor citados en Whiting et al. (2015) evaluaron nabiximoles fuera de los Estados Unidos. En su revisión, el comité encontró que sólo un puñado de estudios han evaluado el uso de cannabis en los Estados Unidos, y todos ellos evaluaron el cannabis en forma de flor proporcionado por el Instituto Nacional de Abuso de Drogas que fue vaporizado o fumado. Por el contrario, muchos de los productos de cannabis que se venden en los mercados regulados por el Estado guardan poca semejanza con los productos que están disponibles para la investigación a nivel federal en los Estados Unidos. Por ejemplo, en 2015 entre 498.170 y 721.599 unidades de comestibles médicos y recreativos de cannabis se vendían por mes en Colorado (Colorado DOR, 2016, p. 12 ). Los pacientes con dolor también usan formas tópicas (por ejemplo, parches transdermales y cremas). Por lo tanto, si bien el uso de cannabis para el tratamiento del dolor está respaldado por ensayos clínicos bien controlados, tal como se ha examinado anteriormente, se sabe muy poco sobre la eficacia, la dosis, las vías de administración o los efectos secundarios de los productos de cannabis comúnmente utilizados y comercialmente disponibles. los Estados Unidos. Dada la disponibilidad omnipresente de productos de cannabis en gran parte de la nación, se necesita más investigación sobre las diversas formas, vías de administración y combinación de cannabinoides.

CONCLUSIÓN: Existe evidencia sustancial de que el cannabis es un tratamiento eficaz para el dolor crónico en adultos.

Fuente: Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina ; División de Salud y Medicina ; Junta de Salud de la Población y Práctica de Salud Pública ; Comité sobre los Efectos de la Marihuana sobre la Salud: un Programa de Examen de la Evidencia y de Investigación .