martes, 30 de agosto de 2016

Beneficios y daños de los fármacos para el “dolor neuropático”


El dolor crónico (a veces supuestamente de origen “neuropático”) es un problema común en la práctica clínica. Se reconoce que los resultados del tratamiento farmacológico son decepcionantes, más que otra cosa.1 A pesar de ello, entre 2005 y 2014, el número de habitantes de British Columbia (B.C.) a los que se les prescribió gabapentina aumentó 1,8 veces, pregabalina 17 veces y duloxetina 3,6 veces (respecto a 2008). El uso de venlafaxina (mayoritariamente para la depresión/ansiedad) ha permanecido relativamente estable.
La mayor parte de la utilización de gabapentina, pregabalina y duloxetina en B.C. es para el dolor crónico, en parte motivado por la preocupación por los problemas derivados del uso de opioides a largo plazo. Por esta misma razón, los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, imipramina, desipramina) se prescriben con frecuencia para el dolor “neuropático”.
En 2009, la publicación Therapeutics Letter 75 sobre gabapentina2 concluía que:
  • la gabapentina reduce el dolor neuropático en menos de 1 punto en una escala de 0-10 puntos y beneficia a un 15% de los pacientes cuidadosamente seleccionados (NNT=6-8).
  • Una proporción similar de pacientes sufren daños (NNH=8).
  • Una evaluación de la relación beneficio/riesgo puede hacerse tras recibir dosis bajas del fármaco (100-900 mg/d) durante 1-2 días.
  • Es improbable que aumente el beneficio con dosis más altas o tratamientos más prolongados.
Este número de Therapeutics Letter actualiza la información sobre gabapentina y evalúa críticamente los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que estudian los beneficios y riesgos de otros tres fármacos promocionados para el dolor neuropático: pregabalina, duloxetina y venlafaxina. Se basa fundamentalmente en 4 revisiones Cochrane.3-6 Como muchas revisiones sistemáticas, estas no evaluaron el riesgo de sesgo, o bien, no reflejaron en sus conclusiones las implicaciones del riesgo de sesgo encontrado. Nosotros intentamos demostrar cómo puede incorporarse a las conclusiones de las revisiones sistemáticas la apreciación del riesgo de sesgo de los ECA.

Beneficios

Aunque todas las mediciones del dolor tienen sus limitaciones,7 se ha promovido la idea de que una reducción de la puntuación del dolor respecto a la situación basal en un 50% o más es un resultado clínicamente relevante para el caso del dolor “neuropático”, porque se correlaciona con mejoras en la comorbilidad, funcionalidad y calidad de vida.4 Considerando esta variable en las 4 revisiones Cochrane, el número medio de personas que deberían tratarse para alcanzar una reducción ≥50% del dolor (NNT) en comparación con placebo es de 6. Este cálculo se basa en todas las dosis que mostraron diferencias estadísticamente superiores a placebo. La evidencia es más débil para la venlafaxina, pero incluso para la gabapentina, pregabalina y duloxetina, este NNT es probablemente muy optimista ya que, a nuestro juicio, los ECA incluidos tienen un alto riesgo de sesgo.
El sesgo potencial más importante tiene que ver con la posibilidad de que pacientes e investigadores desenmascarasen qué tratamiento recibían debido a la aparición de algunos efectos adversos como la somnolencia. La pérdida del ciego se asocia con una exageración de los beneficios del 68% en términos relativos para el caso de variables subjetivas como el dolor.8 Además, casi todos los ECA incluidos en las revisiones Cochrane estaban financiados por las compañías farmacéuticas. Una revisión Cochrane demostró que los estudios financiados por la industria llevan a resultados y conclusiones más favorables al fármaco que los estudios no financiados por la industria.9 Considerando estos sesgos, sospechamos que el NNT real para estos medicamentos es de 10, al menos.
Una medida alternativa del beneficio significativo es la impresión global notificada por el paciente (IGNP). La IGNP no fue publicada en ningún ECA3 con venlafaxina y no se encontró ninguna diferencia significativa con duloxetina.4 Para la gabapentina y pregabalina, el NNT para “una mejora importante o muy importante” de la IGNP fue de 6-10.5-6 Al igual que la reducción de la puntuación del dolor ≥50%, esto es probablemente más que optimista.
En el caso de los antidepresivos triclíclicos, la evidencia de su beneficio en el dolor neuropático todavía es más débil y no es posible estimar un NNT significativo.10-13

Daños

Los abandonos del tratamiento en comparación con placebo debidos a los efectos adversos fueron mayores con la gabapentina, pregabalina, duloxetina y venlafaxina.3-6 Aproximadamente el 80% de los pacientes que recibieron estos fármacos experimentaron al menos un efecto adverso. Los más frecuentes fueron somnolencia, mareo y náuseas. Los efectos anticolinérgicos como sequedad de boca y estreñimiento fueron habituales con duloxetina. La tasa de efectos adversos notificados en las revisiones Cochrane, casi con seguridad, infraestiman las tasas reales ya que los pacientes de más riesgo (ej: insuficiencia renal, ingesta excesiva de alcohol u otras comorbilidades) son excluidos de los ensayos clínicos. Es más, en las monografías oficiales de estos medicamentos se notifican mayores tasas de efectos adversos que en las revisiones Cochrane.
Los efectos adversos más frecuentemente notificados en los antidepresivos tricíclicos fueron la boca seca, sedación y estreñimiento.10-13 De igual modo, las monografías oficiales sobre estos medicamentos facilitaron una estimación mejor y más alta de la incidencia de daños respecto a lo publicado en las revisiones sistemáticas.

¿A quién incumben las revisiones Cochrane?

A los pacientes de 50 años de edad de media, con dolor neuropático moderado y sin otras enfermedades que las estudiadas (diabetes, fibromialgia o neuralgia postherpética). En los distintos ECAs hubo gran variabilidad en cuanto a los analgésicos adicionales permitidos en el ensayo, desde solo paracetamol a múltiples analgésicos incluidos los opioides.

¿Se reduce el dolor pronto?

En la mayoría de los ECAs la reducción de dolor frente a placebo fue constatable dentro de la primera semana: Apenas hubo un beneficio adicional después de la segunda semana.

¿Hay evidencia de que el incremento de dosis mejora la respuesta?

Los ECAs con gabapentina, pregabalina, duloxetina y venlafaxina han mostrado que las dosis más altas no aportan un beneficio adicional, o es muy pequeño, respecto a las dosis más bajas que resultaron ser superiores a placebo.3-6

Implicaciones clínicas

La evidencia desprendida de 8 revisiones Cochrane debería rebajar las expectativas sobre las posibilidades de aliviar el dolor de la gabapentina, pregabalina, duloxetina, venlafaxina, amitriptilina, nortriptilina, imipramina o desipramina. Cuando se inicia el tratamiento con uno de estos fármacos es razonable utilizar la menor dosis recomendada y evaluar la eficacia y los daños producidos al cabo de una semana. Si la relación beneficio-riesgo no es aceptable, se debe considerar la suspensión del tratamiento. Si se obtiene un alivio del dolor parcial pero insuficiente, se puede aumentar la dosis y re-evaluar una semana después. Si no hay un beneficio funcional significativo se debería suspender el fármaco y pensar en otras alternativas. En el caso de los pacientes que obtienen una analgesia clínicamente significativa, se recomienda usar la dosis mínima eficaz para minimizar los efectos adversos. El tratamiento debe re-evaluarse periódicamente (ej, cada 2 semanas), ya que la mayor parte de los pacientes tratados con placebo también mejoran con el tiempo.

Conclusiones

  • La evidencia para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático es débil, debido a la escasa magnitud clínica del efecto y al alto riesgo de sesgo en los ensayos.
  • Probablemente menos de 1 de cada 10 pacientes consiguen una reducción de dolor significativa.
  • La mayor parte de los pacientes experimentan efectos adversos como somnolencia, mareo, náuseas, boca seca y estreñimiento.
  • Es necesario realizar un intento de tratamiento para identificar a los pacientes respondedores. Se necesita re-evaluar la utilidad del fármaco para detectar a los pacientes con remisión espontánea o respondedores a placebo.
  • Es improbable que las dosis más altas proporcionen mayor reducción del dolor y es probable que causen daño.
El borrador de este artículo fue enviado para su revisión a 60 expertos y médicos de atención primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisión y asegurar que la información fuera concisa y relevante para los clínicos.
Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia a través de una beca a la Universidad de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos.

References

  1. Moore A, Derry S, Eccleston C, Kalso E. Expect analgesic failure; pursue analgesic success. BMJ. 346:f2690, 2013.
  2. Therapeutics Initiative. Gabapentin for pain. New evidence from hidden data. Therapeutics Letter. 2009; 75:1-2.
  3. Gallagher HC, Gallagher RM, Butler M, et al. Venlafaxine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015 Issue 8. Art. No.: CD011091. DOI: 10.1002/14651858. CD011091.pub2.
  4. Lunn MPT, Hughes RAC, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD007115. DOI: 10.1002/14651858.CD007115.pub3.
  5. Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, et al. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. NO.: CD007076. DOI: 10.1002/14651858.CD007076.pub2.
  6. Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014, Issue 4. Art. No.: CD007938. DOI: 10.1002/14651858.CD007938.pub3.
  7. Ballantyne JC, Sullivan MD. Intensity of Chronic Pain – The Wrong Metric? N Engl J Med 2015;373(22): 2098-9.
  8. Hrobjartsson A, Thomsen AS, Emanuelsson F, et al. Observer bias in randomized clinical trials with measurement scale outcomes: a systematic review of trials with both blinded and nonblinded assessors. CMAJ 2013 Mar 5;185(4):E201-11.
  9. Lundh A, Sismondo S, Lexchin J, et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: MR000033. DOI:10.1002/14651858.MR000033.pub2.
  10. Moore RA, Derry S, Aldington D, et al. Amitriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD008242. DOI: 10.1002/14651858.CD008242.pub3.
  11. Derry S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA. Nortriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD011209. DOI: 10.1002/14651858.CD011209.pub2.
  12. Hearn L, Moore RA, Derry S, et al. Desipramine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 9. Art. No.: CD011003. DOI: 10.1002/14651858.CD011003.pub2.
  13. Hearn L, Derry S, Phillips T, et al. Imipramine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 5. Art. No.: CD010769. DOI: 10.1002/14651858.CD010769.pub2.
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