Traducción, con fines docentes, de un texto del BMJ, “Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money?” escrito por Donald Light y Joel Lexchin.
Ayer publicábamos la crítica de la OMC al acuerdo del gobierno español con Farmaindustria para garantizar un incremento sostenido del gasto farmacéutico, ligado al PIB. El gobierno vende el acuerdo como una garantía de que los ciudadanos podrán acceder a las últimas novedades terapéuticas.
Este texto del BMJ describe el negocio oculto que hay detrás de la bonita etiqueta “innovación farmacéutica” utilizada por la retórica de políticos y empresas.
“Desde la década de 2000, los líderes de la industria, los expertos y los políticos
están alertando de una crisis en la innovación en la investigación farmacéutica. Un titular del 2.002 en el Wall Street Journal informó: “En los laboratorios de todo el
mundo, los científicos a la búsqueda de nuevos fármacos se están quedando secos. . . La industria farmacéutica de los 400 mil millones de dólares al año se ha convertido de repente en un serio problema”(1). Cuatro años más tarde, un informe de la US Government Accounting Office sobre el desarrollo de nuevos medicamentos informó de que “en los últimos años, es ampliamente reconocido dentro de la industria que la productividad por sus gastos de desarrollo ha ido disminuyendo”(2). En 2010, Morgan Stanley informó de que los altos ejecutivos de la industria sentían que no podían “superar la crisis de innovación” y proponía que la mejor manera de lidiar con
“una década de pésimos retornos por el I + D” era dejar de tratar de descubrir nuevos medicamentos y comprar descubrimientos hechos por otros (3) Este tipo de informes continúa y aumentan la idea de que la cadena de desarrollo de nuevos fármacos pronto se quedará seca y nos quedaremos a merced de todos los males que se nos ocurran (4)
están alertando de una crisis en la innovación en la investigación farmacéutica. Un titular del 2.002 en el Wall Street Journal informó: “En los laboratorios de todo el
mundo, los científicos a la búsqueda de nuevos fármacos se están quedando secos. . . La industria farmacéutica de los 400 mil millones de dólares al año se ha convertido de repente en un serio problema”(1). Cuatro años más tarde, un informe de la US Government Accounting Office sobre el desarrollo de nuevos medicamentos informó de que “en los últimos años, es ampliamente reconocido dentro de la industria que la productividad por sus gastos de desarrollo ha ido disminuyendo”(2). En 2010, Morgan Stanley informó de que los altos ejecutivos de la industria sentían que no podían “superar la crisis de innovación” y proponía que la mejor manera de lidiar con
“una década de pésimos retornos por el I + D” era dejar de tratar de descubrir nuevos medicamentos y comprar descubrimientos hechos por otros (3) Este tipo de informes continúa y aumentan la idea de que la cadena de desarrollo de nuevos fármacos pronto se quedará seca y nos quedaremos a merced de todos los males que se nos ocurran (4)
El mito de la “crisis de innovación”
La producción constante de informes y artículos acerca de la llamada crisis de la innovación se basa en la disminución en la producción de nuevas moléculas (definidas como “un ingrediente activo que nunca ha sido comercializado. . . en cualquier de sus formas”)(5). tras el aumento ocurrido en 1996 que fue el resultado de la liquidación de una gran acumulación de solicitudes después de que los pagos de las empresas por evaluación fueran introducidos (ver imagen abajo).
Este descenso terminó en 2006, cuando la aprobación de nuevas entidades moleculares volvió a su media de entre 15 y 25 al año (ver imagen abajo)(6).
Incluso en 2005, un análisis de los datos de un equipo de Pfizer concluyó que la crisis de innovación era un mito “que no guarda relación con las verdaderas tasas de innovación de la industria farmacéutica”(7) Así que ¿por qué seguimos con las reclamaciones y las historias para no dormir?
En un análisis posterior también se concluyó que la crisis de la innovación
era un mito y añadía varios datos (8). Basándose en datos de la FDA, Munos encontró que las compañías farmacéuticas “Habían mantenido un ritmo con constante de su capacidad de innovación durante los últimos 60 años”. Los nuevos productos biológicos han estado siguiendo el mismo patrón “en el que las aprobaciones fluctúan muy poco en torno a una constante” (8). Estos datos contradicen las quejas escuchadas con frecuencia sobre lo difícil que es conseguir aprobar los medicamentos nuevos. Los datos también demuestran como ni las políticas consideradas obstáculos para
la innovación (como los requisitos que exigen pruebas clínicas más robustas), ni las consideradas promotoras de la innovación (como las vías rápidas de autorización de nuevos medicamentos) han marcado grandes diferencias. Incluso ni la revolución biotecnológica ha cambiado las tasas de aprobación de nuevas entidades moleculares
aunque sí ha cambiado las estrategias para su desarrollo (9). Mientras esto ocurre, las historias sobre la “crisis de innovación” contadas apolíticos y a la prensa no son sino una táctica, una estrategia para obtener una mayor gama de protección gubernamental al libre mercado y a la competencia (10, 11)
era un mito y añadía varios datos (8). Basándose en datos de la FDA, Munos encontró que las compañías farmacéuticas “Habían mantenido un ritmo con constante de su capacidad de innovación durante los últimos 60 años”. Los nuevos productos biológicos han estado siguiendo el mismo patrón “en el que las aprobaciones fluctúan muy poco en torno a una constante” (8). Estos datos contradicen las quejas escuchadas con frecuencia sobre lo difícil que es conseguir aprobar los medicamentos nuevos. Los datos también demuestran como ni las políticas consideradas obstáculos para
la innovación (como los requisitos que exigen pruebas clínicas más robustas), ni las consideradas promotoras de la innovación (como las vías rápidas de autorización de nuevos medicamentos) han marcado grandes diferencias. Incluso ni la revolución biotecnológica ha cambiado las tasas de aprobación de nuevas entidades moleculares
aunque sí ha cambiado las estrategias para su desarrollo (9). Mientras esto ocurre, las historias sobre la “crisis de innovación” contadas apolíticos y a la prensa no son sino una táctica, una estrategia para obtener una mayor gama de protección gubernamental al libre mercado y a la competencia (10, 11)
La verdadera crisis de innovación
Más relevante que el número absoluto de nuevos fármacos que han sido introducidos en el mercado es el número de medicamentos que realmente han representado un avance terapéutico. Aunque la industria farmacéutica y sus analistas equiparan la palabra “innovación” con “nuevas entidades moleculares”, asumiendo que siempre los nuevos medicamentos son terapéuticamente superiores, la mayoría de ellos han proporcionado sólo ventajas clínicas menores sobre los tratamientos ya existentes.
La preponderancia de fármacos sin ganancias terapéuticas significativas
ya viene de tiempo. De 218 medicamentos aprobados por la FDA entre 1978 y 1989, solamente 34 (15,6%) fueron juzgados como avances terapéuticos significativos (12). Cubriendo un período más o menos similar de tiempo (ente 1974 a 94), el informe Barral de la industria evalúo que de todos los nuevos medicamentos comercializados internacionalmente solo el 11% eran terapéuticamente innovadores (13). Desde mediados de la década de los 90, revisiones independientes también han concluido que alrededor del 85-90% de todos los nuevos medicamentos han proporcionando pocas o ninguna ventaja clínica para los pacientes (14-19)
ya viene de tiempo. De 218 medicamentos aprobados por la FDA entre 1978 y 1989, solamente 34 (15,6%) fueron juzgados como avances terapéuticos significativos (12). Cubriendo un período más o menos similar de tiempo (ente 1974 a 94), el informe Barral de la industria evalúo que de todos los nuevos medicamentos comercializados internacionalmente solo el 11% eran terapéuticamente innovadores (13). Desde mediados de la década de los 90, revisiones independientes también han concluido que alrededor del 85-90% de todos los nuevos medicamentos han proporcionando pocas o ninguna ventaja clínica para los pacientes (14-19)
Este pequeño y constante porcentaje de nuevos medicamentos realmente valiosos contrasta con la estrategia de la FDA de conceder el estatuto de “prioridad” en su procedimientos de revisión al 44% de los todos los nuevos fármacos aprobados entre el año 2000 y el 2010 (20). El porcentaje de medicamentos con categoría prioritaria comenzó a aumentar en 1992, después de que las empresas comenzaran a financiar el proceso de aprobación de nuevos medicamentos de la FDA. Otras agencias han clasificado como prioritarias a un número mucho menor de los mismos medicamentos (21); evaluaciones post-comercialización, durante el mismo período, también son mucho menos generosas que la FDA al asignar como avances significativos los efectos de los nuevos medicamentos (18, 21)
Esta es la verdadera crisis de innovación: la investigación y el desarrollo de las empresas farmacéuticas se basa en variaciones menores de medicamentos existentes y, debido a ello, la mayoría de los nuevos medicamentos no son superiores a los más antiguos. Aunque un flujo constante de nuevos fármacos son significativamente superiores a los antiguos y amplía un botiquín del que se benefician millones de personas, los medicamentos también han producido una epidemia de graves efectos adversos que se han añadido a los ya elevados costos en salud (22)
¿Cuánto cuesta la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos?
Aunque la industria farmacéutica hace hincapié en todo el dinero que dedica al descubrimiento de nuevos fármacos, poco de ese dinero es utilizado en investigación básica. Los datos de las propias empresas proporcionados a la United States National Science Foundation, e informes del gobierno, indican que las empresas han gastado sólo un 1,3% de todos sus ingresos en investigación básica para descubrir nuevas moléculas, una vez descontadas ayudas públicas (23). Más de cuatro quintas partes de los fondos para investigación básica para descubrir nuevos medicamentos y vacunas provienen de fuentes públicas (24). Además, a pesar de que la industria frecuentemente afirma que el costo de desarrollar nuevos medicamentos es de unos 1.300 millones de dólares (25) esta cifra, que proviene del muy apoyado por la industria Centro Tufts (26) ha sido fuertemente criticada. La mitad de la cantidad calculada proviene de la estimación de los beneficios que se hubieran obtenido si el dinero hubiera sido invertido en un fondo de inversión de las compañías farmacéuticas que aumentara su valor un 11% al año, durante más de 15 años (26). Si bien, esta metodología es utilizada por los comités de finanzas para estimar si una nueva empresa es una buena inversión, éstos presuntos beneficios (mucho mayores que el aumento en el valor de las acciones farmacéuticas) no deberían ser contabilizados como gastos de investigación y desarrollo sobre los que calcular los beneficios necesarios. La mitad de los restantes 650 millones es pagado por los contribuyentes a través de deducciones y créditos con lo que la estimación baja a no más de un cuarto
de los 1.300 millones, es decir, no más de 330 millones de dólares (27). Los autores del estudio del Centro Tufts informan que su estimación se hizo considerando los cinco nuevos fármacos más costosos (desarrollados intra-muros), que los propios autores calculaban eran 3,44 veces más costosos que el promedio: la reducción en la estimación del costo medio descendería a 90 millones de dólares por cada nueva molécula. La mediana se correspondería con un tercio menos: unos 60 millones. Deconstruyendo otros parámetros inflados, la estimación de los costos podría bajar aun más.
de los 1.300 millones, es decir, no más de 330 millones de dólares (27). Los autores del estudio del Centro Tufts informan que su estimación se hizo considerando los cinco nuevos fármacos más costosos (desarrollados intra-muros), que los propios autores calculaban eran 3,44 veces más costosos que el promedio: la reducción en la estimación del costo medio descendería a 90 millones de dólares por cada nueva molécula. La mediana se correspondería con un tercio menos: unos 60 millones. Deconstruyendo otros parámetros inflados, la estimación de los costos podría bajar aun más.
Modelo de negocio oculto
¿Cómo hemos llegado a una situación en la que a pesar de dedicar tanto dinero a la investigación y el desarrollo de medicamentos, sin embargo, sólo 1 de cada 10 medicamentos nuevos aprobados tiene beneficios sustanciales para los pacientes? El bajo estándar de ser mejor que el placebo, la utilización de criterios de valoración indirectos en lugar de resultados clínicos duros, o el criterio de no inferioridad respecto a un comparador, permite la aprobación de medicamentos que pueden ser incluso ser menos eficaces o menos seguros que los actuales. Ejemplos notables son el rofecoxib (Vioxx), la rosiglitazona (Avandia), gatifloxacina (Tequin) o la drotrecogina alfa (Xigris).
Aunque la vasta red de relaciones públicas de la industria y asociaciones comerciales generan un gran volumen de historias sobre la llamada crisis de la innovación, el papel clave de medicamentos superventas, o la crisis creada por “la caída de patentes” (28),
el modelo de negocio oculto de los fabricantes farmacéuticos se centra en convertir en éxitos de ventas medicamentos con variaciones menores. En una serie de artículos, Kalman Applbaum describe cómo las empresas utilizan “la regulación de los ensayos clínicos, las publicaciones científicas, el cabildeo a los reguladores, la educación a médicos y pacientes, la fijación de precios de los medicamentos, la publicidad y la promoción directa en el lugar de uso” para crear perfiles de marketing diferenciados y lealtad a la marca para vender productos terapéuticamente similares (29). Estos fármacos generan constantes beneficios a pesar de los altibajos que tienen lugar cuando algunos “blockbusters” dejan de estar protegidos por las patentes. Por ejemplo, aunque Pfizer ha perdido la exclusividad de mercado para la atorvastatina, la venlafaxina y otros superventas en 2011, los retornos se mantuvieron constantes en comparación con el 2010, y el beneficio neto aumentó un 21% (30).
el modelo de negocio oculto de los fabricantes farmacéuticos se centra en convertir en éxitos de ventas medicamentos con variaciones menores. En una serie de artículos, Kalman Applbaum describe cómo las empresas utilizan “la regulación de los ensayos clínicos, las publicaciones científicas, el cabildeo a los reguladores, la educación a médicos y pacientes, la fijación de precios de los medicamentos, la publicidad y la promoción directa en el lugar de uso” para crear perfiles de marketing diferenciados y lealtad a la marca para vender productos terapéuticamente similares (29). Estos fármacos generan constantes beneficios a pesar de los altibajos que tienen lugar cuando algunos “blockbusters” dejan de estar protegidos por las patentes. Por ejemplo, aunque Pfizer ha perdido la exclusividad de mercado para la atorvastatina, la venlafaxina y otros superventas en 2011, los retornos se mantuvieron constantes en comparación con el 2010, y el beneficio neto aumentó un 21% (30).
Applbaum sostiene que el marketing se ha convertido en “el enemigo de
la innovación [verdadera]” (31). Esta perspectiva explica por qué las empresas
consideran que vale la pena pagar no sólo para aprobar nuevas drogas sino también para realizar miles de ensayos con fármacos ya existentes con el fin de demostrar su aficacia para nuevas indicaciones y así ampliar el mercado (32). Esta estrategia corporativa funciona porque los departamentos de marketing y las grandes redes de líderes clínicos patrocinados logran persuadir a los médicos para que prescriban el nuevo producto (33). Un análisis del gasto farmacéutico en Canadá demostró que el 80% del incremento de su presupuesto se gasta en medicamentos nuevos que ofrecen escasas ventajas (16). Este gasto incluye nuevos medicamentos para la hipertensión, gastrointestinales o medicamentos para el colesterol, incluyendo la atorvastatina, la quinta estatina existente en el mercado canadiense.
la innovación [verdadera]” (31). Esta perspectiva explica por qué las empresas
consideran que vale la pena pagar no sólo para aprobar nuevas drogas sino también para realizar miles de ensayos con fármacos ya existentes con el fin de demostrar su aficacia para nuevas indicaciones y así ampliar el mercado (32). Esta estrategia corporativa funciona porque los departamentos de marketing y las grandes redes de líderes clínicos patrocinados logran persuadir a los médicos para que prescriban el nuevo producto (33). Un análisis del gasto farmacéutico en Canadá demostró que el 80% del incremento de su presupuesto se gasta en medicamentos nuevos que ofrecen escasas ventajas (16). Este gasto incluye nuevos medicamentos para la hipertensión, gastrointestinales o medicamentos para el colesterol, incluyendo la atorvastatina, la quinta estatina existente en el mercado canadiense.
El mito de la investigación y el desarrollo insostenible
Como complemento de la serie de informes y opiniones sobre la crisis de la innovación
están aquellos sobre que los costos de la investigación y el desarrollo es “insostenible” dado el pequeño número de nuevos fármacos aprobados. Ambas denuncias sirven para reclamar y justificar un mayor apoyo de los gobiernos y más protecciones en relación con la competencia que suponen los genéricos como, por ejemplo, más tiempo de exclusividad o más subsidios de los contribuyentes. Sin embargo, aunque
los costos de investigación y desarrollo informados han aumentado sustancialmente
entre 1995 y 2010, hasta alcanzar unos 34.200 millones de dólares, los ingresos lo han hecho seis veces más rápido, hasta 200.400 millones (25). Las empresas exageran los costos de desarrollo, centrándose en sus propias estimaciones sin mencionar este extraordinario retorno en forma de ingresos. Los beneficios netos después de impuestos se mantienen de manera constante sustancialmente superiores
a los beneficios del todo resto de empresas de la lista Fortune 500 (34)
están aquellos sobre que los costos de la investigación y el desarrollo es “insostenible” dado el pequeño número de nuevos fármacos aprobados. Ambas denuncias sirven para reclamar y justificar un mayor apoyo de los gobiernos y más protecciones en relación con la competencia que suponen los genéricos como, por ejemplo, más tiempo de exclusividad o más subsidios de los contribuyentes. Sin embargo, aunque
los costos de investigación y desarrollo informados han aumentado sustancialmente
entre 1995 y 2010, hasta alcanzar unos 34.200 millones de dólares, los ingresos lo han hecho seis veces más rápido, hasta 200.400 millones (25). Las empresas exageran los costos de desarrollo, centrándose en sus propias estimaciones sin mencionar este extraordinario retorno en forma de ingresos. Los beneficios netos después de impuestos se mantienen de manera constante sustancialmente superiores
a los beneficios del todo resto de empresas de la lista Fortune 500 (34)
En este modelo de negocio oculto de la investigación farmacéutica, las ventas
y las ganancias dependen menos de la investigación de vanguardia que de maniobras de los ejecutivos para intentar explotar las patentes durante periodos de tiempo cada vez más amplios y más largos y obtener más protección de los gobiernos contra la competencia normal en un mercado libre. Las empresas están encantadas cuando se producen avances en la investigación, pero estos avances no dependen de ellos, a pesar de sus declaraciones en sentido contrario. El 1,3% de los ingresos que dedican a intentar descubrir nuevas moléculas (23) no tiene comparación con el 25% que una fuente independiente estima que se gasta en promoción (35), una proporción de 1:19.
y las ganancias dependen menos de la investigación de vanguardia que de maniobras de los ejecutivos para intentar explotar las patentes durante periodos de tiempo cada vez más amplios y más largos y obtener más protección de los gobiernos contra la competencia normal en un mercado libre. Las empresas están encantadas cuando se producen avances en la investigación, pero estos avances no dependen de ellos, a pesar de sus declaraciones en sentido contrario. El 1,3% de los ingresos que dedican a intentar descubrir nuevas moléculas (23) no tiene comparación con el 25% que una fuente independiente estima que se gasta en promoción (35), una proporción de 1:19.
Buscando medicamentos más costo efectivos y seguros
¿Qué se puede hacer para cambiar el modelo de negocio de la industria farmacéutica e intentar que fabrique medicamentos más costo-efectivos y más seguros? El primer paso debería ser dejar de aprobar tantos nuevos medicamentos de escaso valor terapéutico. Las European Medicine Agency (EMA) hace de Europa un flaco favor al aprobar el 74% de todas las nuevas aplicaciones basadas en ensayos diseñados por las empresas, mientras se mantienen secretos los datos sobre eficacia y seguridad (36, 37). El 29% de los nuevos productos biológicos aprobado por la EMA han recibido
advertencias de seguridad dentro de sus primeros 10 años en el mercado (38) y
sabemos que fármacos terapéuticamente similares, por definición, no tienen ventajas que compensen sus riesgos desconocido. Necesitamos que se vuelva a activar la “cláusula noruega” que exigía “necesidad médica” y ventajas sustanciales sobre los medicamentos actuales para aprobar los nuevos (39). Este enfoque llevó a que Noruega tuviera 7 distintos AINEs en su mercado, en comparación con los 22 que tenía Holanda (40). La cláusula de necesidad médica fue eliminada en Noruega en 1996 cuando se armonizó su proceso de aprobación de medicamentos con la de la UE. Los países de la UE están desperdiciando miles de millones de euros pagando por medicamentos que proporcionan poca ganancia de salud ya que los precios no se establecen de acuerdo con su valor clínico añadido.
advertencias de seguridad dentro de sus primeros 10 años en el mercado (38) y
sabemos que fármacos terapéuticamente similares, por definición, no tienen ventajas que compensen sus riesgos desconocido. Necesitamos que se vuelva a activar la “cláusula noruega” que exigía “necesidad médica” y ventajas sustanciales sobre los medicamentos actuales para aprobar los nuevos (39). Este enfoque llevó a que Noruega tuviera 7 distintos AINEs en su mercado, en comparación con los 22 que tenía Holanda (40). La cláusula de necesidad médica fue eliminada en Noruega en 1996 cuando se armonizó su proceso de aprobación de medicamentos con la de la UE. Los países de la UE están desperdiciando miles de millones de euros pagando por medicamentos que proporcionan poca ganancia de salud ya que los precios no se establecen de acuerdo con su valor clínico añadido.
También se debería financiar completamente a la EMA y a otras agencias con fondos públicos, en lugar de que tengan que depender de las cuotas de la industria y así poner fin al fenómenos de “captura del regulador” por parte de la industria. Por último, debemos considerar nuevas formas para premiar la innovación directamente, a través de premios en metálico como ha previsto en EE.UU. la ley 1137 del Senado, en lugar de seguir haciéndolo a través de los altos precios generados por la protección de la patente (41). La ley propone recuperar varios miles de millones de dólares de los presupuestos sanitarios federales y no federales así como de programas de seguros, y que un comité
otorgue premios monetarios a determinadas innovaciones de manera proporcional a las necesidades clínicas satisfechas y las ganancias terapéuticas reales. Sin patentes, los nuevos medicamentos son inmediatamente abiertos a la fabricación como genéricos donde la competencia permite la reducción de los precios mientras que, al mismo tiempo, las empresas innovadoras son recompensadas rápidamente. Este enfoque
podría ahorrar miles de millones a los países en costes sanitarios y producir ganancias reales para la salud de las personas”
otorgue premios monetarios a determinadas innovaciones de manera proporcional a las necesidades clínicas satisfechas y las ganancias terapéuticas reales. Sin patentes, los nuevos medicamentos son inmediatamente abiertos a la fabricación como genéricos donde la competencia permite la reducción de los precios mientras que, al mismo tiempo, las empresas innovadoras son recompensadas rápidamente. Este enfoque
podría ahorrar miles de millones a los países en costes sanitarios y producir ganancias reales para la salud de las personas”
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